涿鹿之战后，魔神蚩尤凶魂不散。在鬼界冥河中历经万载，突破轮回，修成鬼神之体。此时，恰逢地藏王应劫轮回转世，被蚩尤从转轮殿中取得上古魔器——化血刀。而后率领八十一个弟兄及当年一起战死的族人，凭借魔器“化血刀”打败十殿阎罗，一统鬼界。并派遣属下魑魅魍魉，潜入妖界。同时等待时机，欲对人、妖二界展开报复。

　　终于在妖界至圣女娲耗费元气为人界补天之后，蚩尤认为这乃天赐良机，令魔将白起以无上魔功控制妖界众妖王，同时对人、妖两界发动战争。

　　战争初期，鬼界势如破竹的占领了人、妖二界大量地盘。但人界之主黄帝与妖界至圣女娲，在不周山达成攻防协议，共同面对鬼界的入侵。从此，鬼界节节败退。

　　鬼历783年春，人族妖族联军在黄帝带领下，收回所有失地，并将鬼族赶回鬼界。同年秋，黄帝率军攻至鬼界冥河旁。欲以混沌之石，填满冥河。让鬼界之人从此在无修炼之能，好让人、妖二界永无后患。

　　已成鬼神之体的蚩尤，大败之下生出与三界同归于尽之心。自毁鬼神之体，引动冥河之力，又以百万鬼卒之血发动上古魔神所创的——混沌灭天神魔阵。此阵一经发动，三界将被再次封印，重归混沌。

　　黄帝与女娲见三界被封印已是天数，无奈之下两人以本身精血为煤，天地之气为引，发动上古仙阵——太日初开光明阵，护住三界的一丝灵识，并打通三界通往聊斋世界的通道，希望三界幸存之人，能在聊斋世界中重新修炼。以待有朝一日，有人能打破封印，让三界重回往日风光。

　　而聊斋是一个危险和机遇并存的世界。在这个世界里，尔虞我诈，每个人的背后，都有着不为人知的秘密。善良慷慨的员外，有可能是无恶不作的山贼；慈眉善目的道人，有可能是食人魂魄的妖怪；被人唾弃的狐妖，却可能是心地善良，救人与水火的妖仙。如何辨别是非，惩恶扬善，积累功德，修成正果，都在三界众生的一念之间。

　　同时因为三界被封印，聊斋通往三界的通道也被封印起来。三界之人到聊斋之后，周身法力被封。他们同时被传送至聊斋世界的繁华主城——杭州，开始他们在聊斋世界的修炼历程。至于谁能成为打破封印之人，重新开启三界，就让聊斋来见证这一切！