公元219年，关羽被吕蒙擒杀，荆州为孙权所有，刘备在巴山以东的势力全部消亡。为挽回既得利益，并为关羽报仇，不顾大臣劝告，决意东出，令车骑将军张飞自阆中(今属四川)会师江州(今重庆)。张飞出发前被部将刺杀，刘备仍令诸葛亮留成都，赵云在江州为后军督，自统大军于七月东征。孙权向刘备求和不成，进一步与魏修好，八月再次遣使称臣。曹魏趁势封孙权为吴王，加紧离间孙、刘。孙权接受封王，同时命右护军、镇西将军陆逊为大都督，统率朱然、潘璋、徐盛、韩当、孙桓等部5万人拒蜀军；令平戎将军步骘领兵万人守益阳(今属湖南)，企图阻止武陵(今湘西、黔东及鄂西南一带)土著部族助蜀。当4万蜀军进攻巫(今四川巫山)、秭归(今属湖北)时，陆逊针对蜀军势盛、求胜心切以及地形于己不利的状况，采取先让一步、集中兵力、相机决战的方略，令守将李异、刘阿率部退至夷陵成亭(今湖北枝城北，长江东岸)一带，据守有利地形，将几百里峡谷山地让给刘备，以疲惫蜀军。次年正月，刘备遣将军吴班、陈式督水军进入夷陵地区，锁江东西岸。二月，亲率诸将自秭归南渡，经崎岖山道，进至夷陵、夷道(今枝城)一带连营，坐镇I亭指挥；以黄权为镇北将军，督江北诸军至夷陵北，与吴军相拒，兼防魏军袭击；派侍中马良进至武陵郡，接应反吴投蜀的部族首领沙摩柯，争取更大支援。当刘备遣前部督张南围孙桓于夷道时，吴军众将请求陆逊派兵救援，陆逊知孙桓得人心，且夷道城坚粮足，坚持不予分兵。蜀军频繁挑战，吴将急欲迎击，陆逊耐心劝止，坚守不出。有的老将和公室贵戚出身的将领企图各行其是，欲贸然出动，陆逊绳以军纪，严加制止。刘备埋伏8000蜀兵于山谷，派吴班在平地扎营，企图诱陆逊出战。陆逊识破其计，仍不与战。两军相持达半年之久。蜀军远道出师，速决不成，且营地分散，运输困难，兵疲意懈。时值暑热，刘备将水军移驻陆上，失去主动。闰六月，陆逊认为时机成熟，决定由防御转入反攻。先以火攻破蜀军一营，继令诸军乘势进攻，迫使刘备西退。张南闻讯，亦弃夷道北走，受朱然、孙桓南北夹击，战死。陆逊即令水军封锁江面、孙桓等扼守夷陵道，分割蜀军于大江东西，进而各个击破，火烧连营，克营40余。蜀军死伤惨重，将领杜路、刘宁投降，大督冯习及沙摩柯被杀。刘备败退西北马鞍山，依险据守。陆逊集中兵力，四面围攻，歼蜀军数万。刘备领余部趁夜向西突围，后卫将军傅肜等被吴军斩杀。刘备军退向秭归，并令驿人于险道上烧铙铠阻塞道路以断后。吴军将领纷纷请战欲大举追击。陆逊为防曹魏袭吴，仅派李异、刘阿跟踪至南山(指秭归南岸之山)。黄权因归路被吴军截断，率众投魏。刘备收集散兵后由秭归退回白帝城(今四川奉节东)。李异、刘阿于八月还守巫。次年四月，刘备病亡。