游戏描述主角百鬼丸为肩负打倒48名暗之魔神之天命而出世的使命之子，魔神为了阻止百鬼丸的使命，因此与百鬼丸的父亲醍醐景光签下协定，使百鬼丸因而成为祭品被奉献给48个妖怪，身体也因此而被48个妖怪分别取走一部份，幸好在一名叫做寿海的医术师帮助之下以机械之身幸存了下来。 为了从这个诅咒的命运中获得解脱，使自己拥有如同一般人一样的血肉之躯，因此百鬼丸决意出发旅行打倒这48名魔物，并与另一名流浪少年Dororo一起展开一场古日本的冒险之旅。